Erweiterung der REMBRANDT MRT-Sammlung mit Experten-Segmentierungsetiketten und quantitativen radiomischen Merkmalen

Scientific Data Band 9, Artikelnummer: 338 (2022) Diesen Artikel zitieren

1784 Zugriffe

1 Zitate

5 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Eine Autorenkorrektur zu diesem Artikel wurde am 7. Juli 2022 veröffentlicht

Dieser Artikel wurde aktualisiert

Eine Malignität des Gehirns und des ZNS ist leider eine häufige Diagnose. Bei einer großen Untergruppe dieser Läsionen handelt es sich tendenziell um hochgradige Tumoren, die schlechte Prognosen und niedrige Überlebensraten bedeuten und schätzungsweise die zehnthäufigste Todesursache weltweit sind. Die komplexe Natur der Gehirngewebeumgebung, in der diese Läsionen entstehen, bietet vielfältige Möglichkeiten für die translationale Forschung. Die Magnetresonanztomographie (MRT) kann einen umfassenden Überblick über die abnormalen Regionen im Gehirn liefern. Daher gelten ihre Anwendungen in der translationalen Hirntumorforschung als wesentlich für die Diagnose und Überwachung von Krankheiten. In den letzten Jahren ist auf dem Gebiet der Radiogenomik, insbesondere bei Krebs, ein rasantes Wachstum zu verzeichnen, und Wissenschaftler konnten die aus medizinischen Bildern gewonnenen quantitativen Daten (auch Radiomics genannt) erfolgreich mit der Genomik integrieren, um neue und klinisch relevante Fragen zu beantworten. In diesem Artikel haben wir Roh-MRT-Scans aus der öffentlich zugänglichen REMBRANDT-Datensammlung entnommen und eine volumetrische Segmentierung durchgeführt, um Unterregionen des Gehirns zu identifizieren. Anschließend wurden radiomische Merkmale extrahiert, um die MRTs in einem quantitativen und dennoch zusammengefassten Format darzustellen. Dieser resultierende Datensatz ermöglicht nun eine weitere biomedizinische und integrative Datenanalyse und wird über das NeuroImaging Tools & Resources Collaboratory (NITRC)-Repository (https://www.nitrc.org/projects/rembrandt_brain/) veröffentlicht.

Messungen)

MRT-Scans

Technologietyp(en)

Segmentierte Etiketten im NIFTI-Format

Probenmerkmal – Organismus

Ein weiser Mann

Hirntumor ist eine tödliche Krankheit mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur etwa 30 % (www.seer.cancer.gov). Nach Angaben des Global Cancer Observatory https://gco.iarc.fr/ gab es im Jahr 2020 weltweit 308.102 Fälle von Krebserkrankungen des Gehirns und des zentralen Nervensystems (ZNS)1 (139.756 waren Frauen und über 168.346 Männer1). ). Nach Angaben der National Brain Tumor Society gibt es mehr als 120 identifizierte Arten von Hirntumoren, die äußerst heterogener Natur sind, https://braintumor.org/brain-tumor-information/understanding-brain-tumors/tumor-types/ Dies macht es zu einer komplexen Krankheit, die es zu verstehen und zu interpretieren gilt. Trotz der Fortschritte bei der Behandlung anderer Krebsarten in den letzten 20 Jahren gibt es weiterhin nur fünf zugelassene Medikamente zur Behandlung von Hirntumoren, und es wurden keine prognostischen Fortschritte für GBM-Patienten beobachtet2. https://braintumor.org/brain-tumor-information/brain-tumor-facts/.

Medizinische Bildgebungstechnologien, einschließlich Magnetresonanztomographie (MRT) und Computertomographie (CT), gehören zu den neueren Technologien, die zunehmend in der translationalen Bildgebungsforschung eingesetzt werden3. Aufgrund seiner komplexen Natur bietet die Umgebung des Gehirngewebes vielfältige Möglichkeiten für die translationale Forschung. Die MRT kann einen umfassenden Überblick über die abnormalen Regionen im Gehirn liefern4. Daher gelten ihre Anwendungen in der translationalen Hirntumorforschung als wesentlich für die Diagnose, Überwachung und Behandlung der Krankheit3.

In den letzten Jahren ist es Wissenschaftlern gelungen, die aus medizinischen Bildern gewonnenen Daten mit der Genomik zu integrieren, und dieses aufstrebende Gebiet wird Radiogenomik genannt5,6,7. Die Bilddaten werden zunächst durch extrahierte Messungen (auch Radiomics genannt) in ein quantitatives zusammengefasstes Format umgewandelt, die für das bloße Auge sowohl visuell als auch subvisuell sein können8. Diese radiomischen Merkmale ermöglichen eine weitere Extraktion bildgebender Phänotypen, die mithilfe von auf maschinellem Lernen (ML) und künstlicher Intelligenz (KI) basierenden Algorithmen in Genomdaten integriert werden können. Während viele klinische Studien für neue Behandlungen in der Hirntumorforschung laufen, gibt es viele Möglichkeiten für die Entwicklung neuartiger Behandlungshypothesen mithilfe von Radiogenomik-Ansätzen9.

Es gibt mehrere große nationale Kooperationen, die entweder Hirntumordaten oder medizinische Bildgebungstechnologien für die translationale Forschung nutzen, darunter die Brain Science Foundation https://www.brainsciencefoundation.org/; Der Endhirnkrebs (EBC) https://endbraincancer.org/end-brain-cancer/; Das Children Brain Tumor Tissue Consortium (CBTTC) https://www.chop.edu/clinical-trial/cbttc-collection-protocol; Das Children's Brain Tumor Network https://cbtn.org/about-us, The Cancer Imaging Archive (TCIA)10 und mehr. Allerdings umfassen nur eine Handvoll nationaler Hirntumorprojekte sowohl Multi-Omics-Daten als auch medizinische Bildgebungsdaten. Dazu gehört der Cancer Genome Atlas (TCGA), eine große Sammlung von Multi-Omics-Daten zu 22 Krebsarten, darunter niedriggradige Gliome (LGG)11,12 und Glioblastome (GBM)12,13. Die Bilddaten aus der TCGA-Datensammlung sowie Bilddaten aus anderen Studien sind im öffentlich zugänglichen TCIA-Bilddaten-Repository https://www.cancerimagingarchive.net/ gespeichert. Das National Cancer Institute (NCI) Cancer Research Data Commons (CRDC) bietet über sein öffentliches Portal Zugang zu einem cloudbasierten Ökosystem mit Zugriff, Visualisierung und Analyse multimodaler Bilddaten. Es ermöglicht Forschern außerdem, Bildgebungsdaten mit entsprechenden Genomik- und Proteomikdaten innerhalb der CRDC-Sammlungen https://portal.imaging.datacommons.cancer.gov/ zu verknüpfen.

Eine weitere Initiative, die sowohl Omics-Daten als auch medizinische Bilder umfasste, war das REMBRANDT-Projekt (REpository for Molecular BRAin Neoplasia DaTa), eine gemeinsame Initiative des NCI und des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Dieses Projekt bestand aus einem großen, von Hirnkrebspatienten stammenden Datensatz, der klinisch kommentierte Daten enthielt, die im Rahmen der Glioma Molecular Diagnostic Initiative (GDMI) aus 874 Gliomproben generiert wurden und 566 Genexpressions-Arrays, 834 Kopienzahl-Arrays und 13.472 klinische Phänotyp-Datenpunkte umfassten. Im Jahr 2015 wurden die molekularen Daten, einschließlich Microarray-Genexpression, Kopienzahl und klinische Daten, in die Georgetown Database of Cancer (G-DOC) migriert14,15. Dieses Projekt wurde von unserem Team an der Georgetown University geleitet und dieser Datensatz wurde 2018 durch die Veröffentlichung Gusev et al.16 veröffentlicht, und die Daten wurden über das NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenrepository GSE10847617 verfügbar gemacht. Von den Patienten in dieser REMBRANDT-Sammlung wurden von 130 Patienten präoperative Magnetresonanz(MR)-Mehrsequenzbilder aufgenommen und sind bei TCIA18 https://wiki.cancerimagingarchive.net/display/Public/REMBRANDT gehostet.

In diesem Artikel haben wir die rohen MRT-Scans aus der öffentlich zugänglichen REMBRANDT-Sammlung erhalten und sie durch eine bekannte Bildverarbeitungspipeline verarbeitet, die auf MRT-Scans von Hirntumoren spezialisiert ist. Der Arbeitsablauf umfasste eine automatisierte volumetrische Segmentierung der MRTs, die verschiedene Unterregionen des Gehirns identifizierte, darunter nekrotischer Kern, Ödeme, nicht anreichernder Tumor (NET) und anreichernder Tumor (ET), graue Substanz (GM), weiße Substanz (WM) und Cerebrospinal Flüssigkeit (CSF). Ein zertifizierter Radiologe führte dann eine Überprüfung und Verfeinerung der segmentierten Etiketten durch, die auch extrahierte radiomische Merkmale enthielten. Dies ermöglichte die Darstellung der MRT-Scans in einem quantitativen Format mit der Absicht, weitere biomedizinische und integrative Datenanalysen zu ermöglichen.

Dieser Datensatz wird im Repository NeuroImaging Tools & Resources Collaboratory (NITRC) über diesen Link (https://www.nitrc.org/projects/rembrandt_brain/)19 veröffentlicht, um Forschern die Durchführung radiogenomikbasierter Analysen, die Integration in die Genexpression usw. zu ermöglichen Zahlendaten kopieren und neue Entdeckungen und Hypothesen ermöglichen. Tabelle 1 zeigt eine Zusammenfassung der REMBRANDT-Sammlung von Hirntumoren.

Wir haben zunächst die präoperativen Roh-MRT-Scans aus dem TCIA-Bildarchiv10,20 für alle 130 Patienten heruntergeladen, einschließlich mehrerer Serien für jeden Patienten im DICOM-Dateiformat21. Der zertifizierte Radiologe führte eine Kennzeichnung der MRT-Scans aller Modalitäten im Datensatz durch, einschließlich MRTs verschiedener Modalitäten, einschließlich T1-gewichteter, T2-gewichteter, T1-gewichteter (T1-C) und T2-Fluid- Attenuated Inversion Recovery (FLAIR)-Volumen22.

Einige Scans hatten gemischte PD- und T2-Modalitäten und mussten anhand der Metadaten in der DICOM-Datei getrennt werden. Für den nächsten Schritt wurden nur Patienten ausgewählt, für die MRT-Daten für alle vier Modalitäten (T1, T2, T1-C und FLAIR) verfügbar waren, was zu einer Gruppe von 72 Patienten führte. Abbildung 1 zeigt ein Beispiel für vier Modalitäten desselben Hirntumorpatienten.

Ein Beispiel für vier Modalitäten (T1-gewichtet, T2-gewichtet, T1-gewichtet nach Kontrastmittel (T1-C) und FLAIR) desselben Hirntumorpatienten (Patient Nr. HF1702).

Anschließend verwendeten wir zwei verschiedene Pipelines für die Verarbeitung dieser Scans, bestehend aus zwei beliebten Tools zur Hirntumor-Segmentierung: (a) Die erste Pipeline verwendete das Tool BraTumIA23 (Abb. 2A) und (b) die zweite Pipeline verwendete das Tool GLISTRboost24,25 (Abb. 2B). Bemerkenswert ist, dass die auf GLISTRboost basierende Pipeline beim International Multimodal Brain Tumor Segmentation Challenge 2015 (BraTS'15)26 den ersten Platz belegte und ein Expectation-Maximization (EM)27-Framework verwendet, um die verschiedenen Unterregionen der Gehirnscans automatisch abzubilden und gleichzeitig zu berücksichtigen durch den Tumor verursachte Gehirnverformungen durch biophysikalische Wachstumsmodellierung28. Der Zweitplatzierte bei dieser Herausforderung war das BraTumIA-Tool, das einen Algorithmus für maschinelles Lernen verwendet23.

(A) Segmentierungspipeline mit dem Bratumia-Segmentierungstool. (B) Segmentierungspipeline mit dem Segmentierungstool GLISTRboost.

Nachdem die Rohdaten heruntergeladen und formatiert wurden, erhielten wir MRT-Scans von 72 Patienten mit vier Modalitäten – T1-gewichtet, T2-gewichtet, T1-C und FLAIR. Die Bilder wurden dann als Eingabe in das BraTumIA23-Tool verwendet, das intern alle Verarbeitungsschritte durchführte. Im ersten Schritt wurde mit dem Insight Toolkit ITK29 eine Schädelzerlegung durchgeführt, um eine Gehirnmaske zu erzeugen. Im zweiten Schritt wurden die Bilder mit dem ITK Toolkit registriert, also räumlich transformiert, sodass die Voxel der verschiedenen Bilder einander entsprechen . Die Bilder wurden mithilfe eines gemeinsamen, auf Klassifizierung und Regularisierung basierenden Algorithmus in Tumor- und gesunde Bilder segmentiert. Die segmentierten Ausgabeetiketten lagen im Metabildformat (.mha) vor (Abb. 2A).

Der zertifizierte Radiologe führte die Überprüfung der vorhergesagten segmentierten Etiketten durch. Beispielhafte segmentierte Beschriftungen für einen Hirntumorpatienten, die mithilfe der BraTumIA-Pipeline erstellt wurden, sind in Abb. 3 dargestellt

Segmentierte Etiketten für einen Hirntumorpatienten (Patient Nr. HF1708), die mithilfe der BraTumIA-Pipeline erstellt wurden. Es zeigt, wie die MRT-Scans über alle vier Modalitäten hinweg aussehen.

Die Rohdaten wurden in einer ähnlichen Reihenfolge wie bei der vorherigen Pipeline heruntergeladen und bereinigt, um MRT-Scans von 72 Patienten mit vier Modalitäten zu erhalten – T1-gewichtet, T2-gewichtet, T1-C und FLAIR. Anschließend wurden mehrere Vorverarbeitungsschritte durchgeführt. Die MRT-Scans wurden zunächst neu ausgerichtet, sodass alle Bilder in das gleiche Left-Post-Superior (LPS)-Koordinatensystem https://www.slicer.org/wiki/Coordinate_systems umgewandelt wurden, ein notwendiger Schritt, um dies zu erreichen in der Lage, Daten verschiedener Modalitäten zu vergleichen oder zu integrieren. Die Bilder wurden dann mithilfe von „Greedy“ (github.com/pyushkevich/greedy)30, einer CPU-basierten C++-Implementierung des Greedy-Diffeomorphic-Registrierungsalgorithmus31, gemeinsam in derselben anatomischen T1-Vorlage registriert. Greedy ist in die Segmentierungssoftware ITK-SNAP (itksnap.org)32,33 sowie in das Cancer Imaging Phenomics Toolkit (CaPTk – www.cbica.upenn.edu/captk)34,35,36,37 integriert. Nach der Co-Registrierung wurde die Gehirnextraktion (auch als Skull-Stripping bezeichnet) mit dem Brain Mask Generator (BrainMaGe)38,39 durchgeführt, der auf einer Deep-Learning-Segmentierungsarchitektur (nämlich U-Net40) basiert und ein neuartiges Framework verwendet Die Form des Gehirns wird als Vorstufe eingeführt und somit unabhängig von der eingegebenen MRT-Sequenz sein. BrainMaGe38,39 wurde verwendet, um nichtzerebrales Gewebe wie Schädel, Kopfhaut und Dura aus Gehirnbildern zu entfernen.

Anschließend führte der Radiologe einen Schritt namens Seeding durch. Das Seeding umfasste die manuelle Markierung der Unterregionen der MRT des Gehirns, einschließlich der Tumorregionen, nämlich ET, NET und ED; und gesunde Regionen, einschließlich weiße Substanz, graue Substanz, Liquor, Gefäße und Kleinhirn. Zu den Saatpunkten gehörten das Zentrum und der Radius des Tumors sowie Probensaatpunkte in jedem Unterbereich des Gehirnbildes. Dieser Seeding-Schritt ermöglichte es dem Segmentierungsalgorithmus, die Intensitätsverteilung (Mittelwert und Varianz) für jede Gewebeklasse genau zu modellieren. Dadurch konnte das Segmentierungstool im Vergleich zu anderen Segmentierungstools eine höhere Genauigkeit erzielen. Dieser Schritt wurde mit der Softwareplattform Cancer Imaging Phenomics Toolkit (CaPTk)34,35,36,37 durchgeführt. Die Ausgabe dieses Schritts umfasste zwei Textdateien – eine mit Informationen über den Tumor und eine andere mit Informationen zu den Probenpunkten in jeder Unterregion. Diese beiden Dateien wurden als Eingabe für den nächsten Schritt in der Pipeline verwendet.

Nachdem diese Schritte abgeschlossen waren, wurde eine automatisierte volumetrische Segmentierung und Registrierung mit GLISTRboost24,25 durchgeführt. Während des Segmentierungsprozesses mussten MRT-Scans von 8 Patienten aus mehreren Gründen herausgefiltert werden, darunter geringe Qualität und sehr begrenzte Abdeckung oder unzuverlässige Ergebnisse aufgrund von Unregelmäßigkeiten in den eingegebenen MRT-Scans. Am Ende dieser Pipeline (Abb. 2B) wurden für 64 Patienten erfolgreich vollständige Segmentierungsergebnisse erzielt. Tabelle 2 zeigt eine Zusammenfassung der ursprünglich 130 Patienten in der REMBRANDT-Patientenkohorte vor Beginn der Analyse und der 64-Patienten-Kohorte nach Abschluss des Segmentierungsschritts.

Die Ausgabedateien dieser Pipeline hatten die Form von NIfTI-Dateien https://nifti.nimh.nih.gov. Abbildung 4 zeigt die segmentierten Beschriftungen für einen Hirntumorpatienten, die mithilfe der GLISTRboost-Pipeline erhalten wurden.

Segmentierte Etiketten für einen Hirntumorpatienten (Patient Nr. HF1538), die mithilfe der GLISTRboost-Pipeline erstellt wurden.

Unser staatlich geprüfter Radiologe stellte fest, dass der BraTumIA-Algorithmus nur bei der Segmentierung einer Krebsart, nämlich GBM-Patienten, wirksam war; wohingegen die GLISTRboost-Pipeline genauere segmentierte Bezeichnungen für alle Hirntumor-Untertypen in dieser Datensammlung lieferte. Aus diesem Grund haben wir für die Radiomics-Analyse die segmentierten Labels aus der GLISTRboost-Pipeline ausgewählt.

Pyradiomics41, ein Open-Source-Python-Paket, wurde verwendet, um Radiomics-Merkmale aus den segmentierten Beschriftungen der MRT-Gehirnscans zu extrahieren. Es umfasste insgesamt 120 Merkmale, die verschiedene Eigenschaften im Zusammenhang mit den medizinischen Bildpixeln beschreiben, darunter zwei- und dreidimensionale Form, Textur, Energie und Entropie, Größe und gemeinsames Vorkommen, Grautonunterschiede und mehr41. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung der verschiedenen Klassen von Merkmalen, die durch Pyrradiomik charakterisiert werden42. Ergänzende Datei 1 zeigt die Radiomics-Merkmale, die aus den segmentierten REMBRANDT-Labels aus der GLISTRboost-Pipeline extrahiert wurden.

Die Genexpressions- und Kopienzahldaten aus demselben Datensatz wurden 2018 durch die Veröffentlichung Gusev et al.16 veröffentlicht und die Daten wurden dem NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenrepository GSE10847617 zur Verfügung gestellt. Die medizinischen Bildgebungsdaten in Form segmentierter Beschriftungen sowie die numerischen Ergebnisse der Radiomics werden nun in dieser Veröffentlichung veröffentlicht. Dies würde es Forschern ermöglichen, Genexpression, Kopienzahl und medizinische Bildgebungsdaten derselben Patientengruppe zu integrieren. Solche Multi-Omics-basierten Radiogenomik-Analysen würden die Erforschung und Entwicklung neuartiger Biomarker und Behandlungshypothesen für die Präzisionsmedizin ermöglichen.

Die in diesem Artikel verwendete GLISTRboost-Segmentierungspipeline wurde auf MRT-Scans von Patienten mit TCGA-Hirnkrebs (TCGA-GBM und TCGA-LGG) angewendet, wie in der Veröffentlichung von Bakas et al.12 gezeigt. Da die gleiche GLISTRboost-Segmentierungspipeline auf REMBRANDT- und TCGA-Hirnkrebs (TCGA-GBM und TCGA-LGG) angewendet wurde, können wir sie nun für Metaanalysen verwenden. Beispielsweise kann das Open-Source-Radiomics-Tool PyRadiomics für beide Datensätze verwendet werden, um quantitative Radiomics-Ausgaben zu erhalten. Dies bedeutet, dass diese beiden Datensammlungen zusammen in einem Metaanalyse-Ansatz verwendet werden könnten, um eine bessere Stichprobengröße für maschinelles Lernen und KI-Anwendungen bereitzustellen. Wir glauben, dass dies sehr wertvoll ist und eine weitere biomedizinische und integrative Datenanalyse ermöglicht. Die Radiomics-Ausgabe von PyRadiomics vom REMBRANDT; und die TCGA-GBM- und TCGA-LGG-Sammlungen wurden durch diese Veröffentlichung als Ergänzungsdatei 1 bzw. Ergänzungsdatei 2 zur Verfügung gestellt.

Eine weitere Anwendung ist die Federated Tumor Segmentation (FeTS)-Plattform43, die das Training spezifischer Modelle für maschinelles Lernen ermöglicht, indem sie Informationen nutzt, die aus Hirntumor-Datensätzen an kooperierenden Standorten gesammelt werden, ohne dass die Daten jemals ausgetauscht werden. Die segmentierten Etiketten aus unseren REMBRANDT-MRT-Scans sind Teil dieser weltweiten Föderation https://www.fets.ai/ und haben sehr große Multi-Site-Modelle für maschinelles Lernen ermöglicht, um die Entdeckung zu beschleunigen.

In dieser Veröffentlichung haben wir die rohen MRT-Scans aus der öffentlich zugänglichen REMBRANDT-Datensammlung übernommen und eine volumetrische Segmentierung durchgeführt, um verschiedene Unterregionen des Gehirns zu identifizieren. Anschließend wurden radiomische Merkmale extrahiert, um die MRT-Scans im numerischen Format darzustellen. Die Genexpressions- und Kopienzahldaten aus demselben Rembrandt-Datensatz wurden 2018 durch die Veröffentlichung Gusev et al.16 veröffentlicht und die Daten wurden dem NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenrepository GSE10847617 zur Verfügung gestellt. Dieser Datensatz ermöglicht es Forschern nun, die translationale Forschung nicht nur unter Verwendung der medizinischen Bilddaten, sondern auch in Verbindung mit den genomischen und klinischen Daten voranzutreiben.

Wir glauben, dass die Bereitstellung dieses Datensatzes für die Forschungsgemeinschaft über ein öffentliches Repository den biomedizinischen und datenwissenschaftlichen Forschungsgemeinschaften eine einzigartige Möglichkeit zur datenwissenschaftlichen Forschung bietet. Solche kombinierten Datensätze würden Forschern eine einzigartige Gelegenheit bieten, in dieser bisher veröffentlichten großen Hirntumorstudie eine integrative Analyse quantitativer Daten aus medizinischen Bildern, Genexpression und Änderungen der Kopienzahl sowie klinischen Ergebnissen (Gesamtüberleben) durchzuführen.

Unser zertifizierter Radiologe bestätigte, dass der BraTumIA-Algorithmus nur bei der Segmentierung einer Krebsart wirksam war – GBM-Patienten. Dies wird im BraTumIA-Handbuch (https://www.nitrc.org/projects/bratumia) erwähnt und ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Morphologie für jeden Krebssubtyp sehr unterschiedlich ist und das Tool daher nur für GBM-Patienten gut funktionierte

Der Radiologe stellte fest, dass der GLISTRboost-Algorithmus bei der Segmentierung der verschiedenen Subtypen von Hirntumoren in diesem Datensatz – Astrozytom, Oligodendrogliom und GBM – effektiver war. An den segmentierten, beschrifteten Ausgabedateien wurden eine manuelle Überprüfung und Korrektur durchgeführt. Durch die Verwendung eines zusätzlichen manuellen Seeding-Schritts, der Stichprobenunterregionen als Referenz für den Algorithmus bereitstellte, konnte die GLISTRboost-Pipeline Morphologie und andere Unterschiede in den verschiedenen Subtypen von Hirntumoren in diesem Datensatz überwinden.

Diese Überprüfung und Korrekturen wurden mit einer MRT-Viewer-Software MITK44 https://www.mitk.org/ durchgeführt. Abbildung 5 zeigt ein Beispielbild für die Durchführung der manuellen Überprüfung.

Darstellung, wie der Radiologe am Beispiel des Patienten Nr. HF1538 eine manuelle Überprüfung durchführte.

Wir haben zunächst die präoperativen Roh-MRT-Scans von 130 Patienten aus dem TCIA-Bildarchiv heruntergeladen. Nach der Reinigung wurden MRT-Scans von 72 Patienten mit vollständigen Daten aus vier Modalitäten zur weiteren Verarbeitung ausgewählt. Auf den bereinigten Datensatz wurden zwei bekannte Hirntumor-Segmentierungspipelines angewendet – BraTumIA23 und GLISTRboost24. Der GLISTRboost24-Algorithmus belegte beim International Multimodal Brain Tumor Image Segmentation Challenge 2015 (BraTS'15) den ersten Platz und der BraTumIA23-Algorithmus belegte den zweiten Platz. Nach dem Ausführen der Pipelines BraTumIA23 und GLISTRboost24 wurde festgestellt, dass das Tool BraTumIA23 nur bei der Segmentierung einer Krebsart wirksam war – GBM-Patienten. Die GLISTRboost24-Pipeline war bei der Segmentierung der verschiedenen Subtypen von Hirntumoren in diesem Datensatz – Astrozytom, Oligodendrogliom und GBM – effektiver.

Die segmentierten Etiketten aus der GLISTRboost24-Pipeline sowie die manuellen Korrekturen, die der Radiologe durchgeführt hat, wurden über das Repository NeuroImaging Tools & Resources Collaboratory (NITRC) öffentlich zugänglich gemacht19. Die Genexpressions- und Kopienzahldaten aus demselben Datensatz wurden 2018 durch die Veröffentlichung Gusev et al.16 veröffentlicht und die Daten wurden dem NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenrepository GSE10847617 zur Verfügung gestellt. Tabelle 3 zeigt eine allgemeine Zusammenfassung der REMBRANDT-Sammlung von Hirntumoren.

Die Madhavan45 et al. Die Veröffentlichung, die das Rembrandt-Portal und den Datensatz ursprünglich beschrieb, hat zahlreiche Analysen ermöglicht und wurde bisher 366-mal zitiert (Stand: Januar 2022). Die Genexpressions- und Kopienzahldaten aus dem REMBRANDT-Datensatz wurden 2018 durch die Veröffentlichung Gusev et al.16 veröffentlicht und die Daten wurden dem NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenrepository GSE10847617 zur Verfügung gestellt, das bisher 69 Mal zitiert wurde ( Stand Januar 2022).

In dieser Veröffentlichung haben wir die rohen MRT-Scans aus der REMBRANDT-Datensammlung genommen und eine volumetrische Segmentierung durchgeführt, um verschiedene Unterregionen des Gehirns zu identifizieren. Anschließend wurden radiomische Merkmale extrahiert, um die MRT-Scans in einem quantitativen Format darzustellen. Dieser Datensatz ermöglicht es Forschern nun, Genexpression, Kopienzahl und medizinische Bildgebungsdaten derselben Patientengruppe zu integrieren. Solche Multi-Omics-basierten Radiogenomik-Analysen würden die Erforschung und Entwicklung neuartiger Biomarker und Behandlungshypothesen für die Präzisionsmedizin ermöglichen.

Die in diesem Manuskript verwendete GLISTRboost-Segmentierungspipeline wurde zuvor in der Veröffentlichung von Bakas et al.12 auf MRT-Scans von TCGA-Hirnkrebspatienten (TCGA-GBM und TCGA-LGG) angewendet. Da Bildgebungsdaten sowohl aus der REMBRANDT- als auch aus der TCGA-Hirnkrebssammlung mit derselben Segmentierungspipeline verarbeitet wurden, können die beiden Datensätze nun gemeinsam in einer Metaanalysestudie verwendet werden. Beispielsweise könnte der TCGA-Hirnkrebs-Datensatz als Trainingssatz und der REMBRADNT-Datensatz als unabhängiger Testsatz in einer solchen Analyse verwendet werden. Ein weiteres Beispiel: Das Open-Source-Radiomics-Tool PyRadiomics kann auf beide Datensätze angewendet werden, um quantitative Radiomics-Ausgaben zu erhalten. Ein solcher Metaanalyseansatz kann eine bessere Stichprobengröße für maschinelles Lernen und KI-Anwendungen bieten. Wir glauben, dass dies sehr wertvoll wäre und eine weitere biomedizinische und integrative Datenanalyse ermöglichen würde. Die Radiomics-Ausgabe von PyRadiomics vom REMBRANDT; und die TCGA-GBM- und TCGA-LGG-Sammlungen wurden durch diese Veröffentlichung als Ergänzungsdatei 1 bzw. Ergänzungsdatei 2 zur Verfügung gestellt.

Eine weitere Anwendung ist die Federated Tumor Segmentation (FeTS)-Plattform43, die das Training spezifischer Modelle für maschinelles Lernen ermöglicht, indem sie Informationen nutzt, die aus Hirntumor-Datensätzen an kooperierenden Standorten gesammelt wurden, ohne dass die Daten jemals ausgetauscht werden43. Die segmentierten Etiketten aus unseren REMBRANDT-MRT-Scans sind Teil dieser weltweiten Föderation https://www.fets.ai/. Ein solches Verbundmodell hat sehr große Multi-Site-Modelle für maschinelles Lernen ermöglicht, um die Erkennung zu beschleunigen und neue fortschrittliche Modelle für maschinelles Lernen zu erstellen.

Zusammenfassend sind wir davon überzeugt, dass die Bereitstellung dieses Datensatzes für die Forschungsgemeinschaft über ein öffentliches Repository eine einzigartige Möglichkeit zur datenwissenschaftlichen Forschung für die biomedizinische und datenwissenschaftliche Forschungsgemeinschaft bietet. Solche kombinierten Datensätze würden Forschern eine einzigartige Gelegenheit bieten, in dieser großen Hirntumorstudie eine integrative Analyse numerischer Daten aus medizinischen Bildern, Genexpression und Änderungen der Kopienzahl sowie klinischer Ergebnisse (Gesamtüberleben) durchzuführen.

Die segmentierten medizinischen Bilder, die in diesem Manuskript erstellt und über NITRC veröffentlicht werden, sind vom Schädel befreit und enthalten daher keine identifizierbaren Informationen.

Die in diesem Artikel angewandten Methoden und Tools nutzen Open-Source-Tools, die in den jeweiligen Veröffentlichungen von Bakas et al.12 detailliert beschrieben werden. Der Python-Code zum Extrahieren von PyRadiomics-Funktionen aus Rembrandt und den segmentierten TCGA-Daten (Ergänzungsdatei 1 bzw. 2) wird hier bereitgestellt. https://github.com/ICBI/rembrandt-mri.

Eine Korrektur zu diesem Artikel wurde veröffentlicht: https://doi.org/10.1038/s41597-022-01518-9

Khazaei, Z. et al. Der Zusammenhang zwischen Inzidenz und Mortalität von Hirntumoren und dem Human Development Index (HDI): eine ökologische Studie. BMC Public Health 20, 1696, https://doi.org/10.1186/s12889-020-09838-4 (2020).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Tracy Batchelor, RN, Tarbell, N. & Weller, M. Oxford Textbook of Neuro-Oncology, https://doi.org/10.1093/med/9780199651870.001.0001 (Oxford University Press, 2017).

Vadmal, V. et al. Methoden und Anwendungen der MRT-Bildanalyse: eine algorithmische Perspektive am Beispiel von Hirntumoren. Neurooncol Adv 2, vdaa049, https://doi.org/10.1093/noajnl/vdaa049 (2020).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Shukla, G. et al. Erweiterte Magnetresonanztomographie beim Glioblastom: eine Übersicht. Chin Clin Oncol 6, 40, https://doi.org/10.21037/cco.2017.06.28 (2017).

Artikel PubMed Google Scholar

Fathi Kazerooni, A., Bakas, S., Saligheh Rad, H. & Davatzikos, C. Bildgebende Signaturen molekularer Merkmale von Glioblastomen: Eine Übersicht über die Radiogenomik. J Magn Reson Imaging 52, 54–69.

Artikel PubMed Google Scholar

Binder, ZA et al. Mutationen der extrazellulären Domäne des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors bei Glioblastomen bieten Möglichkeiten für die klinische Bildgebung und die therapeutische Entwicklung. Cancer Cell 34, 163–177 e7, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.06.006 (2018).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bakas, S. et al. In-vivo-Nachweis von EGFRvIII bei Glioblastomen mittels Perfusions-Magnetresonanztomographie. Signatur im Einklang mit tiefer peritumoraler Infiltration: Der Phi-Index. Clin Cancer Res 23, 4724–4734, https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-1871 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zwanenburg, A. et al. Die Image Biomarker Standardization Initiative: Standardisierte quantitative Radiomics für die bildbasierte Hochdurchsatz-Phänotypisierung. Radiologie 295, 328–338, https://doi.org/10.1148/radiol.2020191145 (2020).

Artikel PubMed Google Scholar

Rathore, S. et al. Multiinstitutionelle nichtinvasive In-vivo-Charakterisierung von IDH, 1p/19q und EGFRvIII bei Gliomen mithilfe des Neuro-Cancer Imaging Phenomics Toolkit (neuro-CaPTk). Neurooncol Adv 2, iv22-iv34, https://doi.org/10.1093/noajnl/vdaa128 (2020).

Artikel PubMed Google Scholar

Clark, K. et al. Das Cancer Imaging Archive (TCIA): Pflege und Betrieb eines öffentlichen Informationsspeichers. J Digit Imaging 26, 1045–57, https://doi.org/10.1007/s10278-013-9622-7 (2013).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Pedano, N. et al. Radiologiedaten aus der Sammlung Low Grade Glioma [TCGA-LGG] des Cancer Genome Atlas. Das Krebsbildgebungsarchiv https://doi.org/10.7937/K9/TCIA.2016.L4LTD3TK (2016).

Bakas, S. et al. Weiterentwicklung der Gliom-MRT-Sammlungen des Krebsgenomatlas mit fachmännischen Segmentierungsetiketten und radiomischen Merkmalen. Sci Data 4, 170117, https://doi.org/10.1038/sdata.2017.117 (2017).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Scarpace, L. et al. Radiologiedaten aus der Sammlung des Krebsgenomatlas Glioblastoma Multiforme [TCGA-GBM] [Datensatz]. Das Cancer Imaging Archive https://doi.org/10.7937/K9/TCIA.2016.RNYFUYE9 (2016).

Madhavan, S. et al. G-DOC: eine systemmedizinische Plattform für personalisierte Onkologie. Neoplasia 13, 771–83, https://doi.org/10.1593/neo.11806 (2011).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Bhuvaneshwar, K. et al. G-DOC Plus – eine integrative Bioinformatik-Plattform für Präzisionsmedizin. BMC Bioinformatics 17, 193, https://doi.org/10.1186/s12859-016-1010-0 (2016).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gusev, Y. et al. Die REMBRANDT-Studie, eine große Sammlung genomischer Daten von Hirntumorpatienten. Sci Data 5, 180158, https://doi.org/10.1038/sdata.2018.158 (2018).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gusev, Y. et al. Die REMBRANDT-Studie – eine große Sammlung genomischer Daten von Hirntumorpatienten (GSE108476). https://identifiers.org/geo:GSE108476 (2018)

Scarpace, L., Flanders, AE, Jain, R., Mikkelsen, T. & Andrews, DW Daten von REMBRANDT [Datensatz]. Das Cancer Imaging Archive https://doi.org/10.7937/K9/TCIA.2015.588OZUZB (2019).

Sayah, A. et al. Segmentierungsbezeichnungen für die REMBRANDT-MRT-Bildsammlung zu Hirntumoren. NITRC https://doi.org/10.25790/bml0cm.87 (2021).

Edgar, R., Domrachev, M. & Lash, AE Gene Expression Omnibus: Datenspeicher für NCBI-Genexpressions- und Hybridisierungsarrays. Nucleic Acids Res 30, 207–10, https://doi.org/10.1093/nar/30.1.207 (2002).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kahn, CE Jr., Carrino, JA, Flynn, MJ, Peck, DJ & Horii, SC DICOM und Radiologie: Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft. J Am Coll Radiol 4, 652–7, https://doi.org/10.1016/j.jacr.2007.06.004 (2007).

Artikel PubMed Google Scholar

Currie, S., Hoggard, N., Craven, IJ, Hadjivassiliou, M. & Wilkinson, ID MRT verstehen: grundlegende MR-Physik für Ärzte. Postgrad Med J 89, 209–23, https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2012-131342 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Abu Khalaf, N., Desjardins, A., Vredenburgh, JJ & Barboriak, DP Wiederholbarkeit der automatisierten Bildsegmentierung mit BraTumIA bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom. AJNR Am J Neuroradiol 42, 1080–1086, https://doi.org/10.3174/ajnr.A7071 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bakas, S. et al. GLISTRboost: Kombination multimodaler MRT-Segmentierung, Registrierung und biophysikalischer Tumorwachstumsmodellierung mit Gradientenverstärkungsmaschinen für die Gliomsegmentierung. Brainlesion 9556, 144–155, https://doi.org/10.1007/978-3-319-30858-6_1 (2016).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Zeng, K. et al. Segmentierung von Gliomen in präoperativen und postoperativen multimodalen Magnetresonanztomographie-Volumina basierend auf einem hybriden generativ-diskriminativen Rahmen. Brainlesion 10154, 184–194, https://doi.org/10.1007/978-3-319-55524-9_18 (2016).

Artikel PubMed Google Scholar

Menze, BH et al. Der Multimodal Brain Tumor Image Segmentation Benchmark (BRATS). IEEE Trans Med Imaging 34, 1993–2024, https://doi.org/10.1109/TMI.2014.2377694 (2015).

Artikel PubMed Google Scholar

Moon, TK Der Erwartungsmaximierungsalgorithmus. 13 (1996).

Mang, A., Bakas, S., Subramanian, S., Davatzikos, C. & Biros, G. Integrierte biophysikalische Modellierung und Bildanalyse: Anwendung in der Neuroonkologie. Annu Rev Biomed Eng 22, 309–341, https://doi.org/10.1146/annurev-bioeng-062117-121105 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bauer, S., Fejes, T., Reyes, M. Ein Skull-Stripping-Filter für ITK. Das Insight Journal (2012).

Yushkevich, PA et al. Schnelle automatische Segmentierung von Hippocampus-Subfeldern und medialen Temporallappen-Subregionen im 3-Tesle- und 7-Tesla-T2-gewichteten MRT. Alzheimer und Demenz: The Journal of the Alzheimer's Association 12, S. 126–S. 127 (2016).

Artikel Google Scholar

Joshi, S., Davis, B., Jomier, M. & Gerig, G. Unvoreingenommene diffeomorphe Atlaskonstruktion für die computergestützte Anatomie. Neuroimage 23 (Suppl 1), S151–60, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2004.07.068 (2004).

Artikel PubMed Google Scholar

Yushkevich, PA et al. Benutzergeführte 3D-aktive Kontursegmentierung anatomischer Strukturen: Deutlich verbesserte Effizienz und Zuverlässigkeit. NeuroImage 31, 1116–1128 (2006).

Artikel Google Scholar

Yushkevich, PA et al. Benutzergeführte Segmentierung multimodaler medizinischer Bildgebungsdatensätze mit ITK-SNAP. Neuroinformatik 17, 83–102 (2019).

Artikel Google Scholar

Davatzikos, C. et al. Toolkit zur Krebsbildgebungsphänomik: quantitative Bildgebungsanalyse für Präzisionsdiagnostik und prädiktive Modellierung des klinischen Ergebnisses. J Med Imaging (Bellingham) 5, 011018, https://doi.org/10.1117/1.JMI.5.1.011018 (2018).

Artikel Google Scholar

Fathi Kazerooni, A. et al. Phänomik der Krebsbildgebung mittels CaPTk: Multi-institutionelle Vorhersage des progressionsfreien Überlebens und des Rezidivmusters bei Glioblastomen. JCO Clin Cancer Inform 4, 234–244, https://doi.org/10.1200/CCI.19.00121 (2020).

Artikel PubMed Google Scholar

Pati, S. et al. Das Cancer Imaging Phenomics Toolkit (CaPTk): Technischer Überblick. Brainlesion 11993, 380–394, https://doi.org/10.1007/978-3-030-46643-5_38 (2020).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Saima Rathore, SB et al. Brain Cancer Imaging Phenomics Toolkit (brain-CaPTk): Eine interaktive Plattform für die quantitative Analyse von Glioblastomen. Im International MICCAI Brainlesion Workshop (2018).

Thakur, S. et al. Gehirnextraktion bei MRT-Scans bei Vorliegen eines diffusen Glioms: Institutionelle Leistungsbewertung von Deep-Learning-Methoden und robustem modalitätsunabhängigem Training. Neuroimage 220, 117081, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2020.117081 (2020).

Artikel PubMed Google Scholar

Thakur, SP et al. Schädelentfernung von Glioblastom-MRT-Scans mithilfe von 3D Deep Learning. Brainlesion 11992, 57–68, https://doi.org/10.1007/978-3-030-46640-4_6 (2019).

Artikel PubMed Google Scholar

Ronneberger, O., Fischer, P. & Brox, T. U-net: Faltungsnetzwerke für die biomedizinische Bildsegmentierung. In International Conference on Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention 234–241 (Springer, 2015).

van Griethuysen, JJM et al. Computergestütztes Radiomics-System zur Entschlüsselung des radiografischen Phänotyps. Cancer Res 77, e104–e107, https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-0339 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pyrradiomik. Radiomic-Funktionen. https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/features.html. (2016)

Sheller, MJ et al. Föderiertes Lernen in der Medizin: Erleichterung multiinstitutioneller Zusammenarbeit ohne Austausch von Patientendaten. Sci Rep 10, 12598, https://doi.org/10.1038/s41598-020-69250-1 (2020).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nolden, M. et al. Das Medical Imaging Interaction Toolkit: Herausforderungen und Fortschritte: 10 Jahre Open-Source-Entwicklung. Int J Comput Assist Radiol Surg 8, 607–20, https://doi.org/10.1007/s11548-013-0840-8 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Madhavan, S. et al. Rembrandt: Mit integrativer translationaler Forschung zur personalisierten Medizin beitragen. Mol Cancer Res 7, 157–67, https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-08-0435 (2009).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Referenzen herunterladen

Diese Arbeit wurde teilweise durch den Förderzuschuss des Lombardi Cancer Center (NCI P30 CA51008) finanziert und teilweise vom National Cancer Institute (NCI) und dem National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) der National Institutes of Health (NIH) unterstützt. , unter den Auszeichnungsnummern NCI: U01CA242871, NCI: U24CA189523 und NINDS: R01NS042645. Der Inhalt dieser Veröffentlichung liegt ausschließlich in der Verantwortung der Autoren und gibt nicht die offiziellen Ansichten des NIH wieder.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Anousheh Sayah, Camelia Bencheqroun.

Medstar Georgetown University Hospital, Washington, DC, USA

Anousheh Sayah

Innovationszentrum für biomedizinische Informatik (ICBI), Georgetown University, Washington, DC, USA

Camelia Bencheqroun, Krithika Bhuvaneshwar, Anas Belouali, Adil Alaoui, Subha Madhavan und Yuriy Gusev

Center for Biomedical Image Computing and Analytics (CBICA), University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Spyridon Bakas, Chiharu Sako und Christos Davatzikos

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

AS: Fachwissen eines zertifizierten Radiologen, durchgeführte Kennzeichnung von MRT-Scans, Seeding, manuelle Überprüfung aller Segmentierungsergebnisse. CB: führte die Datenbereinigung, die Bratumia-Segmentierungsanalyse und die Datenanalyse durch maschinelles Lernen durch. KB: Projektmanager, Datenmanager, Schreiben und Bearbeiten. AB: Projektdesign, Teamleitung für maschinelles Lernen, Datenanalyse für maschinelles Lernen; SB, CS und CD: Dateninitialisierung/-vorverarbeitung, Durchführung einer GLISTRboost-Segmentierungsanalyse. AA: Projektverwaltung und Finanzen. SM: Eigentümer des Microarrays und der Anzahl der Kopiendaten. YG: leitender Bioinformatik-Experte, Konzeptualisierung und Projektdesign, PI, Schreiben und Bearbeiten. Alle Autoren beteiligten sich an der Begutachtung des Manuskripts.

Korrespondenz mit Krithika Bhuvaneshwar oder Yuriy Gusev.

Subha Madhavan ist derzeit angestellt und Kleinaktionär bei AstraZeneca, Gaithersburg, MD, USA.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Sayah, A., Bencheqroun, C., Bhuvaneshwar, K. et al. Erweiterung der REMBRANDT MRT-Sammlung mit Experten-Segmentierungsetiketten und quantitativen radiomischen Merkmalen. Sci Data 9, 338 (2022). https://doi.org/10.1038/s41597-022-01415-1

Zitat herunterladen

Eingegangen: 12. Oktober 2021

Angenommen: 24. Mai 2022

Veröffentlicht: 14. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41597-022-01415-1

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein Link zum Teilen verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt

Nachricht

Erweiterung der REMBRANDT MRT-Sammlung mit Experten-Segmentierungsetiketten und quantitativen radiomischen Merkmalen