Ein Wettrüsten, das sich in einem einzigen Genom abspielt

Wissenschaft und Technologie

Biologische Wettrüsten sind in der Natur alltäglich. Geparden zum Beispiel haben eine schlanke Körperform entwickelt, die sich für schnelles Laufen eignet und es ihnen ermöglicht, sich an ähnlich schnellen Gazellen zu erfreuen, von denen die schnellsten möglicherweise Raubtieren entkommen. Auf molekularer Ebene produzieren Immunzellen Proteine, um Krankheitserreger zu bekämpfen, die wiederum Mutationen entwickeln können, um der Entdeckung zu entgehen.

Obwohl weniger bekannt, entfalten sich im Genom noch andere Spiele, bei denen es darum geht, den anderen zu übertrumpfen. In einer neuen Studie zeigen Biologen der University of Pennsylvania erstmals Hinweise auf ein zweiseitiges genomisches Wettrüsten, an dem Abschnitte repetitiver DNA, sogenannte Satelliten, beteiligt sind. Den sich schnell entwickelnden Satelliten stehen im Wettrüsten ähnlich schnell entwickelnde Proteine ​​gegenüber, die diese Satelliten binden.

Während Satelliten-DNA keine Gene kodiert, kann sie zu wesentlichen biologischen Funktionen beitragen, beispielsweise zur Bildung molekularer Maschinen, die Chromosomen verarbeiten und erhalten. Wenn Satellitenwiederholungen nicht ordnungsgemäß reguliert werden, kann es zu Beeinträchtigungen dieser entscheidenden Prozesse kommen. Solche Störungen sind Anzeichen für Krebs und Unfruchtbarkeit.

Anhand zweier eng verwandter Arten von Fruchtfliegen untersuchten die Forscher dieses Wettrüsten, indem sie gezielt ein Arten-Mismatch einführten, indem sie beispielsweise die Satelliten-DNA einer Art mit dem Satelliten-bindenden Protein der anderen Art verglichen. Die Folge waren schwerwiegende Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit, die das empfindliche Gleichgewicht der Evolution, selbst auf der Ebene eines einzelnen Genoms, verdeutlichen.

„Wir stellen uns unser Genom normalerweise als eine zusammenhängende Gemeinschaft von Elementen vor, die Proteine ​​herstellen oder regulieren, um ein fruchtbares und lebensfähiges Individuum aufzubauen“, sagt Mia Levine, Assistenzprofessorin für Biologie an der Penn's School of Arts & Sciences und leitende Autorin der Arbeit , veröffentlicht in Current Biology. „Dies weckt die Idee einer Zusammenarbeit zwischen unseren genomischen Elementen, und das stimmt weitgehend.“

„Aber einige dieser Elemente, so glauben wir, schaden uns tatsächlich“, sagt sie. „Diese beunruhigende Idee legt nahe, dass es einen Mechanismus geben muss, um sie in Schach zu halten.“

Die Ergebnisse der Forscher, die wahrscheinlich auch für den Menschen relevant sind, legen nahe, dass erhebliche Kosten für die Fitness auftreten können, wenn Satelliten-DNA gelegentlich der Verwaltung von Satelliten-bindenden Proteinen entgeht, einschließlich Auswirkungen auf molekulare Pfade, die für die Fruchtbarkeit erforderlich sind, und möglicherweise sogar auf diejenigen, die für die Fruchtbarkeit relevant sind Entstehung von Krebs.

„Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es zwischen diesen Elementen eine antagonistische Entwicklung gibt, die diese scheinbar konservierten und essentiellen molekularen Wege beeinflussen kann“, sagt Cara Brand, Postdoktorandin in Levines Labor und Erstautorin der Arbeit. „Das bedeutet, dass im Laufe der Evolution ständige Innovation erforderlich ist, um den Status quo aufrechtzuerhalten.“

Es ist seit langem bekannt, dass das Genom nicht nur aus Genen besteht. Zwischen den Genen, die Proteine ​​entstehen lassen, findet man weite Abschnitte dessen, was Levine „Kauderwelsch“ nennt.

„Wenn Gene Wörter sind und man die Geschichte unseres Genoms lesen würde, wären diese anderen Teile inkohärent“, sagt sie. „Lange Zeit wurde es als genomischer Müll ignoriert.“

Satelliten-DNA ist Teil dieses sogenannten „Mülls“. Bei Drosophila melanogaster, der häufig als wissenschaftlicher Modellorganismus verwendeten Fruchtfliegenart, machen Satellitenwiederholungen etwa die Hälfte des Genoms aus. Da sie sich jedoch so schnell entwickeln, ohne erkennbare funktionelle Konsequenzen zu haben, gingen Wissenschaftler bisher davon aus, dass Satellitenwiederholungen wahrscheinlich keine nützliche Wirkung auf den Körper haben würden.

Aber neuere Arbeiten haben diese „Junk-DNA“-Theorie revidiert und enthüllt, dass das „Kauderwelsch“, einschließlich Satellitenwiederholungen, eine Vielzahl von Rollen spielt, von denen viele mit der Aufrechterhaltung der Genomintegrität und -struktur im Zellkern zusammenhängen.

„Das stellt also ein Paradoxon dar“, sagt Levine. „Wenn diese Regionen des Genoms, die sich stark wiederholen, tatsächlich wichtige Aufgaben erfüllen oder, wenn sie nicht richtig verwaltet werden, schädlich sein können, liegt es nahe, dass wir sie in Schach halten müssen.“

Im Jahr 2001 stellte eine Gruppe von Wissenschaftlern eine Theorie auf, die darauf hindeutet, dass eine Koevolution stattfindet, bei der sich die Satelliten schnell weiterentwickeln und Satellitenbindungsproteine ​​sich weiterentwickeln, um Schritt zu halten. In den zwei Jahrzehnten seitdem haben Wissenschaftler die Theorie unterstützt. Durch genetische Manipulation haben diese Studien ein Satelliten-bindendes Protein einer Art in das Genom einer eng verwandten Art eingeführt und beobachtet, was als Folge der Fehlpaarung passiert.

„Oft verursachen diese Genaustausche Funktionsstörungen“, sagt Brand, „insbesondere die Störung eines Prozesses, der normalerweise durch Regionen des Genoms vermittelt wird, die mit repetitiver DNA angereichert sind.“

Diese Untersuchungen stützten die Koevolutionstheorie. Doch solange es den Forschern nicht gelingt, sowohl das Satellitenbindungsprotein als auch die Satelliten-DNA experimentell zu manipulieren, wäre es unmöglich zu beweisen, dass die beobachtete Störung auf eine Wechselwirkung zwischen den beiden Elementen zurückzuführen ist.

In der aktuellen Arbeit haben Levine und Brand einen Weg gefunden, genau das zu tun. Einer anderen Fruchtfliegenart, Drosophila simulans, fehlt eine Satellitenwiederholung, die satte 11 Millionen Nukleotidbasenpaare umfasst, die bei ihrem nahen Verwandten, D. melanogaster, zu finden ist. Es war bekannt, dass dieser Satellit denselben zellulären Standort einnimmt wie ein Protein namens Maternal Haploid (MH). Die Forscher hatten auch Zugang zu einem mutierten Stamm von D. melanogaster, dem die Wiederholung mit 11 Millionen Basenpaaren fehlt.

„Es stellte sich heraus, dass die Fliege ohne diese Wiederholung gut leben und sich vermehren kann“, sagt Levine. „Es gab uns also die einmalige Gelegenheit, beide Seiten des Wettrüstens zu manipulieren.“

Um zunächst die Seite des Satelliten-bindenden Proteins zu untersuchen, verwendeten die Forscher das Genbearbeitungssystem CRISPR/Cas9, um das ursprüngliche MH-Gen aus D. melanogaster zu entfernen und die D. simulans-Version des Gens wieder hinzuzufügen. Im Vergleich zu Kontrollweibchen hatten weibliche Fliegen mit dem D. simulans-MH-Gen eine deutlich verringerte Fruchtbarkeit und produzierten wesentlich weniger Eier.

Fliegen, denen MH völlig fehlte, konnten jedoch keine Nachkommen hervorbringen; Die Embryonen waren nicht lebensfähig.

„Das war interessant, weil es zeigte, dass diese Satelliten-bindenden Proteine ​​essentiell sind, auch wenn sie sich schnell weiterentwickeln“, sagt Brand. „Der Genaustausch hat uns gezeigt, dass wir die Fähigkeit, Embryonen zu produzieren, retten konnten. Aber eine andere Funktion, die mit der Eierstock- und Eiproduktion zusammenhängt, war beeinträchtigt.“

Brand und Levine untersuchten die Eierstöcke genau und stellten fest, dass die offensichtliche Ursache für die verminderte Eizellenbildung und die verkümmerten Eierstöcke DNA-Schäden waren. Solche Schäden lösen häufig ein Checkpoint-Protein aus, das Entwicklungspfade stoppt. Als die Forscher die Experimente an einer Fliege mit einem defekten Checkpoint-Protein wiederholten, wurde die Eiproduktion auf ein höheres Niveau zurückgeführt.

Levine und Brand waren dann bereit, die andere Seite des koevolutionären Wettrüstens zu testen, um Beweise dafür zu finden, dass die Probleme, die mit dem ausgetauschten MH-Protein auftraten, auf eine Inkompatibilität mit dem 11-Millionen-Basenpaar-Satelliten zurückzuführen waren oder ob sie auf einen einwirkten unterschiedliches genetisches Element. Hier verließen sie sich auf den D. melanogaster-Stamm, dem die Wiederholung fehlte, und stellten fest, dass der Genaustausch nun keine Auswirkung auf diese Fliegen hatte. DNA-Schadensniveau, Eiproduktion und Eierstockgröße waren alle normal.

Die Untersuchung des engsten Verwandten des MH-Proteins beim Menschen, eines Proteins namens Spartan, gab den Wissenschaftlern einen Hinweis auf den Mechanismus hinter diesen Ergebnissen. Man geht davon aus, dass Spartan beim Menschen Proteine ​​verdaut, die auf der DNA hängen bleiben können und ein Hindernis für verschiedene Prozesse und Verpackungen darstellen, die die DNA durchlaufen muss. „Nach allem, was wir bisher herausgefunden hatten“, sagt Levine, „dachten wir, dass diese Version des Proteins in der falschen Spezies vielleicht etwas zerkaut, was sie nicht sollte.“

Eines der Proteine, auf die Spartan häufig abzielt, ist Topoisomerase II oder Top2, ein Enzym, das dabei helfen kann, Verwicklungen in eng verwickelter und verwickelter DNA aufzulösen. Um herauszufinden, ob die negativen Auswirkungen der MH-Gen-Fehlpaarung auf einen unangemessenen Abbau von Top2 zurückzuführen sind, überexprimierten sie Top2 und stellten fest, dass die Fruchtbarkeit wiederhergestellt wurde. Die Reduzierung von Top2 hingegen verstärkte den Rückgang der Fruchtbarkeit.

„Dieser Reparaturprozess, an dem MH beteiligt ist, findet in Hefen, bei Fliegen, beim Menschen und im gesamten Lebensbaum statt“, sagt Brand. „Dennoch sehen wir eine schnelle oder adaptive Evolution dieser beteiligten Proteine. Das legt nahe, dass dieser scheinbar konservierte und essentielle Weg evolutionäre Innovationen erfordert.“ Mit anderen Worten: Die Koevolution muss schnell voranschreiten, nur um diesen wesentlichen Weg aufrechtzuerhalten.

In künftigen Arbeiten werden Brand und Levine untersuchen, ob Segmente des Genoms außerhalb von Satelliten beteiligt sind, und sie werden in anderen Organismen, einschließlich Säugetieren, nachsehen, um die molekularen Akteure dieses evolutionären Wettrüstens genauer zu untersuchen.

„Es gibt keinen Grund zu der Annahme, dass dieses Wettrüsten nur bei Fliegen stattfindet“, sagt Levine. „Die gleichen Arten von Proteinen und Satelliten entwickeln sich auch bei Primaten schnell, und das zeigt uns, dass das, was wir untersuchen, allgemein relevant ist.“

Die an dieser Studie beteiligten Schwerpunktgene spielen eine wichtige Rolle für die menschliche Gesundheit. Spartan-Mutationen wurden mit Krebs in Verbindung gebracht und eine ineffektive Regulierung der Satelliten-DNA könnte Aufschluss über Unfruchtbarkeit und Fehlgeburten geben.

„Die Zahl der Fehlgeburten ist bemerkenswert hoch, und Satelliten-DNA ist sicherlich eine unerforschte Quelle für Aneuploidie und Genominstabilität“, sagt Levine.

Mia Levine ist Assistenzprofessorin am Fachbereich Biologie der School of Arts & Sciences der University of Pennsylvania.

Cara Brand ist Postdoktorandin am Fachbereich Biologie der School of Arts & Sciences der Penn University.

Diese Arbeit wurde von der Life Sciences Research Foundation und den National Institutes of Health (Grant GM124684) unterstützt.